肺动脉高压（PAH）是什么病

肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）是指肺动脉压力升高（超过25mmHg）引起血流动力学变化的病理生理状态，因为可导致右心衰竭，所以是一种非常严重的疾病。它既可以是一种独立的疾病，也可以是某种疾病的并发症，还可以是某种综合征的一个表现。

肺动脉解剖结构

要了解肺动脉高压，就要知道肺动脉和肺循环，先简单介绍一下相关的解剖结构：

上下腔静脉是人体最粗大的静脉，血液在身体循环后携带人体细胞代谢产生的二氧化碳，经由腔静脉回流到右心房，右心房将血液挤入右心室，然后右心室收缩后将其射入肺动脉。虽然此处称为“动脉”，但实际上肺动脉里全是静脉血，通过肺动脉和分支血管进入肺，与氧气结合后经过肺静脉进入左心，最后由左心室射入主动脉，最终流向全身。

肺动脉病变引起高压

正常情况下，右心室收缩，将血液泵入肺动脉后随着肺动脉瓣的关闭，血液就暂时停留在肺动脉内了。这时候，肺动脉的弹性就可以将血液挤入两侧的肺中。所以，肺动脉实际上相当于一种弹性容器，可以让血液被有序的挤入肺里。

然而如果肺动脉变硬、管壁变厚管腔变狭窄、被挤压等等诸多原因造成了肺动脉高压，这种弹性容器的作用就变差了。

这就好比我们小时候用橡胶管制作简易呲水枪，水可以因为橡胶管的弹性被灌进去，还可以被滋很远，但只能用软橡胶管，如果换成塑胶管，肯定连水都灌不进去。

肺动脉高压多米诺骨牌

由于肺动脉的上游是右心室，所以肺动脉的高压势必增加右心室射血的阻力，久而久之右心室的肌肉必然要增厚变强才能应付逐渐升高的肺动脉压力。但是当肺动脉升高到一定程度，持续较长的时间，则右心室将难以为继，出现右心衰竭症状。

PAH怎么来的

五花八门的病因

既然健康的肺动脉应该是有弹性的，那么如果它变硬了，或者变窄了，就一定会出现内部压力升高。所以，变硬、管壁增厚就是PAH的关键。可以是这些原因引起：

基础疾病：一些疾病如特发性肺动脉高压、结缔组织病、先天性心脏病等，可以导致肺动脉高压的发生。

遗传因素：遗传因素可能会增加患肺动脉高压的风险，有些人可能会携带一些与肺动脉高压相关的基因突变。

肺部疾病：慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、慢性肺源性心脏病等肺部疾病可以导致肺动脉阻力增加，从而引起肺动脉高压。

血管疾病：某些血管疾病如血栓性疾病、淋巴管疾病等也可能导致肺动脉高压的发生。

药物和毒素：使用某些药物或暴露于一些毒素如某些减肥药、安非他明等，也可能导致肺动脉高压。

此外，还有一种很特殊的肺动脉高压，人类胚胎发育过程中肺动脉和主动脉之间是连在一起的，其中有个动脉导管连接。但是出生前大多已经闭合掉了。如果一直没闭合，就是动脉导管未闭，高压的体循环和低压的肺循环直接联通，必然造成肺动脉的高压。

不过这种动脉导管未闭引起的PAH只需要简单的介入或者胸腔手术就可以结局问题，并不是经典的PAH。

殊途同归的增殖通路

除了动脉导管未闭造成的体循环压力转移到肺动脉这一个例子，所有的PAH都是管壁增粗/变硬/内壁不光滑，到了晚期甚至还会出现原位的血栓形成，搞不好肺动脉拴塞，人几分钟就没了。

虽然从基因的角度上看，引起管壁增粗/变硬/内壁不光滑的具体基因可能有很多种可能，具体信号通路也有差别，但最终发生变化还是要落脚到细胞增殖上来。而引起增殖相关的多条信号通路都有一个落脚点——Smad。Smad是引起细胞增殖、细胞外基质合成相关基因激活前的最后一站。众多的上游通路，有的激活它，有的抑制它，形成一种微妙平衡。

而无论是先天因素还是后天因素，如果促增殖和抑增殖的平衡被打破，细胞将出现显著增殖或者显著抑制。就PAH的发病而言，显然管壁的增厚变硬是因为血管组织出现了增殖。

PAH传统治疗方法

传统治疗方法无一例外都透露着无奈，你明知道细胞过度增殖造成了PAH，但你却不可能命令细胞停止过度增殖。你只能想办法减轻症状、改善生活质量、降低并发症概率，实在内科治疗效果不行了还得冒风险做外科手术。

被动防御

在疾病的早期，血管壁增殖变厚变硬开始出现苗头，这时候用一些药物扩张肺动脉血管，可以对抗因为血管壁变化带来的肺动脉压升高。比如血管扩张药物，如硝酸酯类、钙通道阻滞剂等，都可以帮助扩张肺动脉血管，降低肺动脉血压。

大家可能听说过一个故事，最初人们发明伟哥（西地那非）是为了扩张肺动脉，降低肺动脉高压，结果临床试验期间，没吃完的药必须回收，很多老年男性受试者不肯上交，找出各种理由搪塞。最后发现西地那非可以治疗勃起功能障碍（ED）。其实西地那非到现在为止，也是肺动脉高压治疗的一线用药。因为它能够通过抑制PDE-5酶的活性，增加血管内环磷酸鸟苷（cGMP）水平，从而导致平滑肌松弛，血管扩张，降低肺动脉阻力，缓解肺动脉高压的症状。

但这也仅仅是通过扩张血管区对冲肺动脉壁变厚变硬带来的损害，是被动防御。甚至到了后期，肺动脉已经对扩血管药物失去反应，手术治疗就在所难免了，比如

肺动脉球囊扩张术：通过导管在肺动脉内放置球囊，通过充气扩张肺动脉，改善血流通畅。

肺动脉内膜切除术：手术切除肺动脉内膜，让管壁变薄变光滑，减轻肺动脉受压迫的情况。

降低损害

因为肺动脉高压还会造成肺换气效率的下降，所以吸氧可以给患者提供额外的氧气，缓解呼吸困难症状。

除了血管壁变厚变硬，血管内壁还会失去光滑度，增加血栓形成的风险，所以对于后期的患者，也可以使用抗凝治疗以预防血栓形成，减少并发症的发生。

MSD的PAH治疗新思路

前面提到了PAH殊途同归的落脚点——细胞增殖调控。那么，如果直接把引起细胞过度增殖的生物信号屏蔽掉不就可以让细胞增殖的天平导向另一方吗？

MSD新药Winrevair的思路就在这里。

在下图中，左侧BMPR-II和ALK1/2/3/6组成的细胞膜受体接收抗增殖生物信号，而右侧ALK4/5/7和ActRIIA/B组成的则是增殖信号受体。健康的肺动脉，两者处于平衡状态。而肺动脉高压患者则出现增殖信号受体下游的通路过度激活，细胞显著增殖。

为了屏蔽这个信号，研发人员将ActRIIA做了一些改造，然后将其胞外段结构域与抗体的Fc结构域融合在一起，形成了ActRIA(IA型激活素受体)融合蛋白。它可以与促增殖信号结合，使其无法再与真正的促增殖受体结合，如此便调整了促增殖可抑增值信号之间的平衡，从而调节了血管增殖。

这就从根本上“让细胞停止增殖”，相比被动防御和减少损失，这种治疗方法就积极的多了。

这么贵很正常，因为“first-in-class”

在药物研发领域，根据创新度的不同，药物可以分为不同的级别：

First-in-class（创新类药物）：这类药物是在一种全新的机制或靶点基础上进行研发的，是首次进入市场的新颖药物。它们通常具有独特的作用机制，可以满足尚未得到满足的治疗需求。

Me-too drugs（仿制药）：这类药物是在已有药物的基础上做出微小改动或调整而得到的，通常具有相似的作用机制和疗效。它们主要是为了在市场竞争中争夺份额而开发的。

Follow-on drugs（跟随类药物）：这类药物是在已有药物的基础上进行进一步改进或优化，以提高疗效、减少副作用或增加便利性。它们通常是对原始药物的改良版本。

Best-in-class drugs（最佳类药物）：这类药物是在同一治疗领域内，相比于同类药物表现更加优越的药物。它们可能具有更好的疗效、更少的副作用或更方便的用法。

First-in-class药物通常被认为是创新度最高的药物，因为它们开发的是全新的治疗机制或靶点，可以填补市场上的空白。但并不是所有First-in-class药物都会成功，因为其研发风险和时间成本都比较高，需要通过严格的临床试验和监管审批才能上市。因此，药物研发领域还存在其他级别的药物，如Me-too drugs和Follow-on drugs，它们虽然创新度较低，但在市场上也有一定的重要性。

所以First-in-class药物是颠覆性的创新（全新靶点），也就是完全的人无我有，那么这个定价权就完全属于他们。这也正是风险投资敢于大量押注生物医药领域的原因所在。也正是因为风险投资，才会有源源不断的新药诞生。但资本要盈利，风险投资必须得到超额回报，研发人员也需要高薪报酬。所以这些药物必然一诞生就是天价。

读到这里已经是3300字了，既然读到这里了，那还不点个关注 ：）