心血管疾病是中国乃至全球发病率和致死率最高的疾病之一，心脏瓣膜疾病占其中很大一部分。心血管领域是中国医疗器械行业未来的黄金赛道之一，其中瓣膜更是高成长的细分赛道，且在较长时间内大概率不会面临集采的影响，因此已吸引了众多资本的目光。
心脏瓣膜介入治疗市场空间及竞争格局如何，哪些技术路线值得关注、研究？本期正悦行业研究为大家分享我们对心脏瓣膜介入治疗市场的投资观点。
文｜正悦研究院陈铭东
来源｜正悦研究院团队
心脏的主要功能为向外周泵血，把富含养分的动脉血运输到全身各处，以满足各组织器官的需要。然后又把全身的已经被消耗掉养分的静脉血回输回心脏，再经过肺脏的“氧合”把静脉血再次变成富含养分的动脉血。
正常情况下，血液流动是单向的：左心房→二尖瓣→左心室→主动脉瓣→主动脉→周围动脉→毛细血管→周围静脉→腔静脉→右心房→三尖瓣→右心室→肺动脉瓣→肺动脉→肺毛细血管→肺静脉→左心房，从左心房又开始新的循环。这一切与心脏独特的构造有关，如下所示：
可以看到，心脏分为右心和左心两部分，每部分又有心房和心室上下两个腔室，分别称为右心房、右心室和左心房、左心室。左心负责体循环的血液流动，而右心负责肺循环的血液流动。其中，心脏瓣膜是心脏进行血液运输过程中的控制“阀门”。
为了保证血液按上述单向有序的循环流动，正常结构心脏在右心房和右心室之间、流出右心室至肺循环的出口、左心房与左心室之间和流出左心室至体循环的出口处各有一个“阀门”，分别名为三尖瓣、肺动脉瓣、二尖瓣和主动脉瓣。
如果瓣膜无法正常开关，就会影响血液正常流动。通常瓣膜会出现两种问题，一种是狭窄，指瓣膜不能完全打开，导致通过瓣膜的血流量不足；另一种是瓣膜关闭不全或反流，血液会反流到原先供血的腔室，导致通过的有效血流量减少，进而影响全身的血流量。在所有心脏瓣膜疾病中，二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）和主动脉瓣狭窄（aortic stenosis, AS）是最常见的类型。
1913年7月13日，Theodore Tuffier 顺利完成首例心脏瓣膜移植手术，标志着心脏瓣膜行业的开始。在萌芽期(1913-1950年)，首次心脏瓣膜实验顺利完成、相关的临床科学研究开始积累和探索，全球进入心脏瓣膜手术的体外循环前时代，奠定了行业发展的基础;在启动期(1954-1990年)，全球首例主动脉瓣置换术、二尖瓣置换术成功实施，球笼瓣成为当时机械瓣膜的参照标准，同时生物膜出现并迅速流行普及，二尖瓣成型术得到了临床的验证。
瓣膜性心脏病主要包括药物治疗、手术治疗(传统开胸手术和传统微创手术)、经导管介入治疗。经导管介入瓣膜治疗法预期将为全球瓣膜性心脏病治疗的主要发展方向。
治疗方式来看，药物对心脏瓣膜病几乎没有太大的作用。当患者出现晕厥、心衰、心绞痛等症状时，用某些药物可以部分缓解症状，但疾病本身仍会继续进展。采用内科保守治疗5年死亡率为52%-82%，其中约15%-56%为猝死。外科手术仍然是治疗的最佳选择。
传统外科手术是最早的心脏瓣膜治疗方法，
通常涉及胸骨正中切口，以便直接访问和修复或替换受损的心脏瓣膜。这种手术通常
需要停止心脏跳动，并依赖体外循环来维持血液循环。尽管这种方法治疗效果显著，但它的创伤性较大，恢复期也较长。
心脏瓣膜病的晚期、瓣膜病变严重的患者，最终有效治疗唯有瓣膜置换，就是用人工瓣膜替代病变失功的人体瓣膜。长期以来外科开胸手术一直是心脏瓣膜病的主要治疗手段，但随着近年来介入心脏病学的发展，以微创伤、痛苦小、恢复快为主要特点的经导管心脏瓣膜病介入治疗技术已经被广泛地应用于临床。
通过导管介入方式进行，无需开胸，大大减小了手术创伤。介入治疗在心脏跳动的情况下进行，无需停止心脏跳动或使用体外循环，从而显著提高了手术的安全性。根据治疗原理，心脏瓣膜介入治疗可以分为三类：球囊扩张术、经导管瓣膜置换术和经导管瓣膜修复术。
传统瓣膜置换手术选择的植入物可分为两种： 机械瓣膜和生物瓣膜。 按材质和结构，人工心脏瓣膜可分为机械瓣和生物瓣两大类，也可按瓣膜的植入方式分为经导管介入生物瓣和外科植入生物瓣（分别简称介入瓣和外科瓣）。
机械瓣膜主要由钛、钛合金、热解碳等材料制造，通常材料表面还需要进行改性处理，提高与人体的生物相容性。机械瓣按形态可分为单叶机械瓣和双叶机械瓣，双叶机械瓣在提供血流动力上明显优于单叶瓣，因此现在单叶瓣基本退出了使用。
机械瓣膜的最大优点在于耐久性好，不会因磨损而损坏。目前机械瓣的理论使用寿命均在50年以上，可以满足所有年龄段的患者。此外，在同样大小的情况下，机械瓣的开口面积相对较大，对于某些主动脉根部细小的患者来说，仍有使用的必要。
机械瓣最大的缺点就在于其制造材料所决定的其必会遭人体天然排斥。因此，置换机械瓣膜的病患需要终身接受抗凝治疗。抗凝治疗有较强的副作用，对于一些有禁忌症的患者有致死性并发症（出血、栓塞等）的危险。同时，人体的排斥反应还容易造成瓣膜周边组织增生，从而影响瓣膜的正常工作，必要时病患还得进行再次手术。
生物瓣膜主要由猪、牛心包或主动脉瓣组织，加上一些人工支架和织物制成。这些生物材料是没有生物活性的，不会产生新陈代谢的废物，简而言之，相当于在人体内植入一块能良好工作的、精细的皮革制品。生物瓣被植入后，在半年左右的时间里，由于制造材料的特性，其表面会被人体产生的纤维蛋白和血管内皮等组织沉积，如同刷上一层油漆。这样，其表面就不与血液接触，避免了人体的免疫反应，从而不会造成血凝等。
生物瓣的优点就在于其只需要进行抗凝治疗约半年左右，之后可以不需要持续的抗凝治疗。但其缺点也显而易见，生物材料目前的耐久性普遍不好，使用时间长了以后容易损坏。根据数据，二尖瓣生物瓣膜在第五年之后、主动脉瓣在第八年之后，损毁率迅速上升，从而对生存率产生严重影响。如果患者有慢性肾功能障碍、血钙、血磷代谢异常、糖尿病等疾病时，损毁率将进一步提高。当生物瓣损毁发生后，只能通过再次手术的方式进行换瓣，手术风险比初次换瓣更大。
外科手术上根据病患具体特点选择具体瓣膜类型。60-65岁以上的病患，考虑到其预期寿命短于生物瓣膜寿命和术后生活质量要求，会选择使用生物瓣膜；60-65岁以下的病患，会考虑使用机械瓣膜，同时辅助使用血液稀释药物（可能带来出血风险）。但是如果是需要透析的肾病患者，或者是未来计划妊娠的女性，则需要使用生物瓣膜。
根据国家心血管病中心发布的《中国心血管病报告2016》以及国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院发布的《2017年外科年度报告》，我国心脏瓣膜手术患者约95%为70岁以下患者，约80%选择 使用机械瓣，机械瓣占据主流地位。其中，50岁以下患者手术时选用机械瓣占比较高达90%，随着年龄的增长，手术时选用生物瓣的比例逐步增加。
通过外科手术办法进行瓣膜置换给患者带来较大的痛苦，高龄患者不一定能够承受这样的外科手术，因而治疗比例较低。介入手术办法利用经导管途径，极大的避免了原有外科手术的弊端。而针对生物瓣膜的退化问题，通过基因工程办法，得到抗炎症、抗血栓基因型的猪，并取得瓣膜，将很好的解决生物瓣膜的退化问题。
竞争格局方面，
外科生物心脏瓣一直被海外企业所垄断，美国爱德华公司、美国美敦力公司和美国圣犹达公司三家进口品牌占据了国内90%的生物瓣市场份额，其中美国爱德华公司是国内市场的龙头，其牛心包生物瓣膜占据了40%的市场份额。大量的进口产品垄断国内市场，让心脏瓣膜的治疗费用变得非常昂贵，令无数患者望而却步，而金仕生物凭借价格及技术优势在市场中立足，金仕是国内唯二拥有三代外科瓣膜的公司，凭借物美价廉的产品，金仕将进一步扩大国产化替代进程，减轻患者经济负担。同时，它还有望倒逼进口产品降价，为患者提供更多选择。
通过外科手术办法进行瓣膜置换给患者带来较大的痛苦，高龄患者不一定能够承受这样的外科手术，因而治疗比例较低。 介入手术办法利用经导管途径，极大的避免了原有外科手术的弊端。 随着TAVR技术不断成熟和发展、微创理念深入人心，TAVR也逐渐被临床尝试向低龄患者拓展或超适应症使用。
美国TAVR治疗重度AS已成为主流。2015-2021年美国重度AS患者使用TAVR比例飙升，并在年龄>65岁患者群体中成为主导（87% vs 12%）；不足65岁的年轻患者，接受TAVR和SAVR比例相当（48% vs 52%）。SAVR患者中具有外科低危占比约80%，未来接受TAVR的患者群体有望进一步提升。
根据弗若斯特沙利文的统计，中国2020年主动脉瓣狭窄和主动脉辦反流的患者数分别为440万人和390万人，预计到2030年上述两类疾病的患病人数将分别达到520万人和460万人，2020年至2025年的复合增长率分别为2.2%、2.4%。
经导管主动脉瓣置换的全球市场规模由2017年的34.74亿美元增加至2021年的60.85亿美元，复合年增长率为15.0%。市场规模 预期将继续增长，估计于2025年及2030年将分别达到99.56亿美元及158.92亿美元，2025年至2030年的复合年增长率为9.8%。下图载列全球经导管主动脉瓣置换市场的历史及预测增长。
全球市场介入瓣手术平均渗透率远超中国：目前介入瓣市场以主动脉瓣置换产品（TAVR为主，2021年全球TAVR手术的渗透率超过5%，而2021年中国共计完成7000例介入瓣手术，市场渗透率仅不到1%，未来市场有望逐步提高渗透率。
介入瓣市场正处于快速增长期：由2017年的4000万元增长至2022年的16.1亿元，TAVR市场预计将于2025年增加至人民币48.63亿元，于2030年增加至人民币113亿元，2021年至2025年的复合年增长率为52.0%，而2025年至2030年的复合年增长率则为18.5%。
在竞争格局方面，中国有九款获批准商业化的经导管主动脉瓣置换产品，包括启明医疗的VenusA-Valve及VenusA-Plus、杰成医疗的J-Valve、微创心通医疗科技的VitaFlow及VitaFlow Liberty、沛嘉医疗的TaurusOne及TaurusElite、爱德华生命科学的SAPIEN 3及美敦力的Evolut Pro，其中仅J-Valve将主动脉瓣返流纳入适应症。
截至最后可行日期，全球有15款经导管主动脉瓣置换在研产品处于可行性临床试验或确证性临床试验的阶段。下表为全球处于临床试验的所有经导管主动脉瓣置换在研产品。
这其中金仕生物的产品尤为值得关注，凭借自主研发的干膜保存技术、抗钙化等技术，金仕生物有望研发出中国乃至全球首款第三代主动脉介入瓣。金仕三代主动脉使用的干瓣技术使得产品可以预装，预装使得医生可以独立操作，厂家不用跟台。全球领先的抗钙化技术，使得金仕的瓣膜具有15-20年的寿命。此外，公司的心脏起搏器植入率也远远低于竞品，综合产品各项性能来看，金仕生物有望凭借差异化的新一代产品在主动脉介入瓣领域获得突破
。
经导管二尖瓣介入疗法是一种以导管为基础的方法，其适用于中度至重度且无法接受传统外科手术的二尖瓣返流患者。治疗选项包括经导管二尖瓣修复（修复二尖瓣），及经导管二尖瓣置换（植入一个新的二尖瓣）。
据推断，我国成人中度及以上MR人群数量超过1700万人，需要手术干预治疗人群超过700万人，而外科手术由于风险大，技术壁垒高，每年仅能覆盖4万人，有巨大市场缺口。
在中国，治疗中度至重度二尖瓣返流的经导管二尖瓣介入手术例数估计自2021年的约200例增加至2025年的10,600例，复合年增长率为173.2%。经导管二尖瓣介入手术例数预期将继续上升，预测于二零三零年将达约54,100例，2025年至2030年的复合年增长率为38.6%。下图载列中国经导管二尖瓣介入手术的历史及预测增长。
外科手术由于风险大，技术壁垒高，每年仅能覆盖4万人，有巨大市场缺口。而我国经导管二尖瓣介入治疗(TMV)市场预计将从2021年的人民币3900万元增加至2030年的人民币89亿元，2022至2030年复合增长率为68.9%。
截至最后可行日期，全球已有七款经导管二尖瓣介入器械获得美国食品药品管理局/CE认证/国家药监局批准，分别为美国雅培的Tendyne及MitraClip、Cardiac Dimensions的Catrillon、NeoChord的NeoChord DS1000、爱德华的Cardioband及PASCAL以及Mitralign的MPAS植入。
国内6款TMVR产品进入临床研究阶段。由于二尖瓣解剖结构的复杂性以及瓣环的D字形马鞍形，导致二尖瓣介入瓣的设计面临极大的挑战性。目前市面上如以心、纽脉等企业并没有在二尖瓣方面有着深厚产品积累，产品进度略微不及预期。金仕生物凭借其外科产品在二尖瓣领域的积累，创新的设计了适应各种长短径D形瓣口的瓣叶产品，此外公司也延续使用了其主动脉介入瓣上各项技术，产品有无后发先至。
二尖瓣缘对缘修复术国内有20款产品在研，11款产品已进入临床试验阶段，其中进度最快的是德普医疗和捍宇医疗。
经导管三尖瓣介入是指通过导管通路植入人工瓣膜治疗三尖瓣疾病的全球先进心血管介入技术。经导管三尖瓣介入包括经导管三尖瓣置换及经导管三尖瓣修复。
中国的三尖瓣反流患病数于2020年达到920万人，预计将在2025年达到90万人，2020年至2025年的复合年增长率为1.5%。
预计中国2030年TTV介入手术例数达20万例。根据弗若斯特沙利文数据，预计2023年国内约有600例经导管三尖瓣介 入手术。预计2030年经导管三尖瓣介入手术将增长至20万例，2023年至2025年的复合年增长率为232.2%，2025年至2030年的复合年增长率为97.1%。
预计中国2030年TTV介入手术市场规模达200亿元。根据弗若斯特沙利文数据，预计2025年中国TTV介入市场规模将达8.5亿元，2023年至2025年的复合年增长率为215.2%。预计TTV介入的市场规模于2030年将达到人民币203.1亿元。
国内TTVR全线进入确证性临床，或早于进口获批。目前全球TTVR产品有3款拿到CE注册证，其余处于在研阶段的产品众多。TTVR尚无获批产品，在研产品有4款国产，以健世科技的Lux-Valve进度最快，佰仁和启明紧随其后。三尖瓣置换/修复产品国内外研发进度接近，我们认为在政策引导下，未来海外产品在国内市场机会较小。
不同于SAVR作为一种标准的外科开胸手术，TAVR本质上是血管介入手术，是一种 仅通过股动脉（经股入路）穿刺并可实现瓣膜置换的微创手术。术中患者很少发生出血，术后恢复速度快，更符合国际推崇的微创理念。TAVR在临床上的实际应用也多由心血管外科或心内科医师来完成。
随着TAVR技术已发展为重度AS患者的首选，TAVR适应症已逐步下沉至更年轻、低风险 、预期寿命更长的人群，但我们需持谨慎乐观态度，清晰认识到大量排除在临床试验之外的患者依然优先考虑SAVR：1）解剖学危险特征，如AV/LVOT严重钙化或非钙化（单纯性AR）、传导障碍、瓣环尺寸过大或过小、水平AV及外周入路条件差。2）较年轻的二叶式AS。3）合并其他瓣膜病，如严重二尖瓣反流/狭窄、三尖瓣反流。
中国TAVR手术量提升空间巨大。目前我国2021年TAVR手术量仅7357例，三年复合增长率为75.7%，手术量和增速相当于美国2013年的水平。而美国2019年已完成了72991例TAVR手术，并于2018年手术量首次超过SAVR手术量。我们认为随着疫情有所缓解、医保政策利好等因素加持，我国TAVR手术量扩容在即。
TAVR尚未形成治疗规模。TAVR术式难度大，医生学习曲线长，对支付端要求高(一台TAVR约30万，器械占20万)。
图片来源｜企业供图
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本文来自微信公众号“正悦投资”（ID:zhengyuecapital），作者：陈铭东，36氪经授权发布。