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抗血管生成药物联合化疗被纳入最新鼻咽癌指南，为患者提供更多选择。
2021中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23-24日隆重召开，来自全国各肿瘤领域的专家、学者齐聚一堂，交流学术研究成果，讨论行业发展动向，见证多部指南更新。鼻咽癌指南亦不例外，在治疗领域进行了多处更新。“医学界”诚邀中山大学附属肿瘤医院马骏教授为广大临床医生深入解读鼻咽癌诊疗指南的更新要点并发表自己的专业见解。
2021CSCO指南
新增抗血管+化疗的一线治疗推荐
鼻咽癌是我国高发肿瘤之一，主要发病区域集中在我国华南地区。目前鼻咽癌主要的治疗手段是以放疗为主的综合治疗，但较大比例的患者会出现局部复发或者远处转移；而复发或转移鼻咽癌的治疗手段目前非常有限，预后较差。2021鼻咽癌诊疗指南对于复发/转移性鼻咽癌一线治疗I级推荐新增：顺铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）+局部放疗；III级推荐新增：顺铂+吉西他滨+恩度（重组人血管内皮抑制素）；二线及以上治疗I级推荐新增：鼓励患者参加临床试验；III级推荐新增特瑞普利单抗；三线及以上治疗I级推荐新增特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、鼓励患者参加临床试验（表1）。
表1.2021复发/转移性鼻咽癌治疗推荐的更新情况
马骏教授表示：“本次指南的更新重点主要有两方面：第一、新增了多个国内自主研发的免疫治疗药物PD-1抑制剂，丰富了复发/转移性鼻咽癌免疫治疗的选择方案。第二、将重组人血管内皮抑制素联合化疗作为一线治疗的可选方案，为鼻咽癌患者带来新型联合方案的推荐。”
重组人血管内皮抑制素+化疗被纳入一线治疗方案推荐主要是基于一项重组人血管内皮抑制素联合顺铂及吉西他滨一线治疗转移性鼻咽癌的Ⅱ期临床研究结果。该研究共纳入28例复发/转移性鼻咽癌患者，结果显示，患者中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，1年PFS率为69.8%，1年总生存（OS）率达到90.2%（图1），客观缓解率（ORR）高达85.7%，完全缓解（CR）率达到50%[1]。随后，该研究将样本扩大到72例，数据更新显示，ORR为77.8%，中位PFS为12个月，中位OS为19.5个月（图2）[2]。
图1.28例患者时的PFS和OS
图2.72例患者时的PFS和OS
马骏教授表示：“既往研究显示，复发/转移性鼻咽癌患者单纯接受吉西他滨+铂类化疗的中位PFS约为10个月，ORR为42.7%-73%，在间接的比较之下，重组人血管内皮抑制素+化疗能够提高PFS和ORR；而且化疗+抗血管治疗的安全性良好，可以提高生活质量，比如，化疗联合重组人血管内皮抑制素治疗复发转移性鼻咽癌的Ⅱ期研究显示，患者的耐受性良好，且不良反应主要是与化疗相关的恶心、呕吐。重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗为鼻咽癌患者带来全新的治疗选择。”
抗血管携手免疫治疗，潜力无限
近几年，以抗PD-1抑制剂为代表的免疫治疗已成为肿瘤领域研究的热点，KEYNOTE-028研究、NCI-9742研究等多项临床研究显示免疫治疗在鼻咽癌中具有良好疗效，成功敲响了中国晚期鼻咽癌免疫治疗时代的大门。因此，本次指南新增了多个国内自主研发的PD-1抑制剂。但需要注意的是，免疫治疗仍然具有一定的局限性，临床还需要更多治疗选择，以进一步改善患者预后。
为进一步提高免疫治疗疗效，研究者开始探索不同联合治疗方案。抗血管生成药物因其可增强肿瘤免疫循环中的某些环节，与免疫治疗联合使用具有协同抗肿瘤作用[3]，成为当前探索和研究的方向之一。基础研究显示，重组人血管内皮抑制素联合PD-1抑制剂相比于单用PD-1抑制剂可显著抑制模型小鼠肿瘤生长速度，缩小肿瘤体积，减少肿瘤质量并显著抑制肿瘤血管新生。目前，重组人血管内皮抑制素联合免疫治疗药物PD-1/PD-L1抑制剂已经在其他癌种中得到了可观的临床研究结果。如在肺癌领域，Enpower研究显示，重组人血管内皮抑制素+标准含铂双药化疗（培美曲塞+卡铂/顺铂）+PD-1抑制剂信迪利单抗，一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的ORR为72%，对照组（重组人血管内皮抑制素单药治疗）的ORR为66%。
免疫治疗联合抗血管生成治疗是目前复发转移性鼻咽癌研究的一大重要方向，也是极具潜力的一个治疗手段，相信未来可为患者带来更多获益。
未来展望，探索新的治疗方案和获益人群
近年来治疗手段不断进展，鼻咽癌领域出现了新的治疗曙光，复发转移性鼻咽癌是否还有更多有效且安全的方案成为临床医生们思考的问题。
马骏教授表示：“多种治疗方式的联合是重要的探索方向之一，包括系统性药物之间的联合，如免疫+化疗、抗血管生成+化疗、免疫+化疗+血管靶向药物等；以及局部+系统性治疗方法的联合，如放疗+免疫、放疗+血管靶向药物等，目前小样本研究证实，重组人血管内皮抑制素+放疗治疗局部晚期复发鼻咽癌的CR率可以达到90.9%，还有可能减少再程放疗后鼻咽黏膜坏死的发生[4]。此外，新型治疗方式也是探索的一大方向，比如转化治疗研究、靶向治疗、新型免疫检查点抑制剂（ICI）、其他免疫疗法（CAR-T、生物治疗）等。
除了治疗方案的优化，获益人群的筛选也是今后重要的探索方向。如何通过生物标志物来精准筛选出获益人群，并给予个体化治疗来达到最理想的疗效，是亟需解决的问题。”
专家简介
马骏教授
中山大学附属肿瘤医院常务副主任、常务副院长、主任医师
CSCO鼻咽癌专家委员会主任委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会候任主任委员
国务院学位委员会特种医学学科评议组副召集人
中华医学会放射肿瘤治疗学分会常委
中华放射肿瘤学会广东省分会主任委员
参考文献
[1] Jin T, Li B, Chen X-Z. A phase II trial of endostar combined with gemcitabine and cisplatin chemotherapy in patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma(Nct01612286)[J]. Oncol Res, 2014,21(6):317-323.
[2] Jin T, Jiang F, Jin Q-F, et al. Endostar combined with gemcitabine and cisplatin chemotherapy for patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma: an update[J]. Translational Oncology, 2018,11(2):286-291.
[3] 抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂在NSCLC中的研究进展[J]. 中国微生态学杂志, 2018, 030(011):1350-1353.
[4] Guan Y, Li A, Xiao W, et al. The efficacy and safety of Endostar combined with chemoradiotherapy for patients with advanced, locally recurrent nasopharyngeal carcinoma[J]. Oncotarget, 2015,6(32):33926-33934.
