出品丨虎嗅科技组

作者丨苏北佛楼蜜

题图丨视觉中国

“诺奖风向标”向一位华人科学家抛出了橄榄枝。

当地时间2022年9月28日，生物医学领域的重要奖项拉斯克奖（The Lasker Awards）正式公布，今年共设立3个奖项：基础医学研究奖、临床医学研究奖以及公共服务奖。

拉斯克奖在生命科学、医学领域享有盛誉，被誉为诺贝尔奖“风向标”。在该奖项的所有获得者中，有超80人同时也获得了诺贝尔奖。其中，中国首位科学类诺贝尔奖得主、2015年诺贝尔生理学或医学奖获得者屠呦呦，也曾于2011年荣获拉斯克奖。

今年，斯克临床医学研究奖颁发给了香港中文大学教授——卢煜明，他在母亲血液中发现胎儿DNA，从而开发了唐氏综合征的无创产前检测（NIPT）。因为这一举措，卢煜明也被誉为“无创产检之父”。

卢煜明与妻子黄小玲

如今，该技术已经在全球90多个国家得到了广泛应用，每年有超过700万名孕妇受惠，被认为是世界范围内应用最广泛的产前胎儿基因测试。

无创DNA产前检测，又称为无创产前DNA检测、无创胎儿染色体非整倍体检测等。根据国际权威学术组织美国妇产科医师学院委员会，无创产前DNA检测是应用最广泛的技术名称。 

无创DNA产前检测技术仅需采取孕妇静脉血，利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段（包含胎儿游离DNA）进行测序，并将测序结果进行生物信息分析，可以从中得到胎儿的遗传信息，从而检测胎儿是否患三大染色体疾病。

母体血浆中含有胎儿游离DNA，为该项目提供现实依据。 胎儿染色体异常会带来母体中DNA含量微量变化，通过深度测序及生物信息可分析检测到该变化，为项目提供理论依据。

但或许我们无法想到的是，这项技术的挖掘竟始于一场“偶然”。

八年求索

希腊神话中，西西弗斯使计诱骗死神戴上手铐，最终被诸神惩罚，要把大石推上斜坡，但大石到了山顶却会掉下来，西西弗斯又要再次推石上山。如此日复日、年复年，永无止境。科研之路也是如此，科学家每天在茫茫中探索，时而匍匐前进，时而推倒重来，也许穷一生而徒劳。

2011年以前，如果要在产前检查胎儿有没有唐氏综合症，只能透过入侵性的羊膜穿刺术（俗称“抽羊水”），直接从胎儿身上取得遗传物质来检测，但孕妇会有0.5%至1%的流产风险。就在2011年，卢煜明教授研发的无创唐氏综合症产前诊断技术（T21）开始临床应用，只需抽取孕妇的血液检验便可，准妈妈不再有恐惧，可以安心接受检查。至今T21已获全球超过九十个国家採用，数以百万孕妇受惠。

卢煜明早年于牛津大学攻读医学博士学位时，已有意研究无创产检。然而，母亲和胎儿各自有血液循环系统，虽然孕妇的血液蕴藏胎儿的细胞，但数量极少，要抽取这些细胞检验犹如大海捞针。卢教授深信，奥妙就在孕妇血液中，但茫无头绪。之后八年，卢教授也不得要领。

人类基因图谱有60亿个密码，卢煜明刚开始并不知道怎么做。2009年夏的一天，卢教授为了散心，与太太一同走进影院观看最新上映的3D大片《哈利·波特与混血王子》。当片头中“Harry”的“H”从屏幕缓缓飘出时，像闪电似的一下子击中了卢教授。“H”，形似DNA双螺旋结构，让他想起一个众所周知却一直被忽视的点：孩子的遗传物质来自双方父母，因此可以用父母的基因组数据作为蓝本，将胎儿的DNA碎片连接起来 。这一刹那的顿悟宛如夏夜惊雷，为胎儿全基因组图谱的绘制打开了一条全新的途径。

早在1997年，卢煜明回到香港加入中大，当时有研究指出癌细胞会在血浆释放其DNA，卢教授得到启发：“既然小小肿瘤会释放DNA，那么，几磅的胎儿是否会在血浆中释出DNA？”

2009年这一次，他猜测对了。卢煜明发现母体血浆内有胎儿的DNA，这次发现等同打开了医学研究的宝库，各种突破随之而来。

首先，他发现，只要检验孕妇血浆内胎儿基因的21号染色体，运用高频基因排序技术，就可知道胎儿是否患有唐氏综合症，准确度达99.7%。

检测血浆中的DNA，不但可应用于产前检查，还可用来筛查癌症。近年卢教授运用这种技术筛查鼻咽癌，已见成果。鼻咽癌的癌细胞会在血浆中释出EB病毒，因此卢教授想到分析血浆中EB病毒DNA，便可确定有没有患上鼻咽癌。

研究团队于2013至2016年间，为二万零一百七十四名没有任何鼻咽癌徵状的香港40至60岁男子进行测试，三百零九人在首次检查及复检时均呈阳性反应，当中三十四人最终被确诊罹患鼻咽癌，阳性预测值达11%，较一般癌症检测约3%的高。这项研究结果获得国际权威医学期刊《新英伦医学杂志》选为“2017年度最受瞩目研究文章”之一。

蓦然回首，科研路艰，卢煜明有八年停滞不前，但他反而为这段空白期感恩：“如果在我做医学生的时候，就已经在血浆DNA研究中取得成果，我反而不能培养出自己的续航能力。”石头，终于不再滚下来。在香港中文大学的校报采访中，卢煜明如此评价这几年。

神奇的“无创”

无创产检是通过高通量测序技术检测孕妇外周血中（需采集10ml孕妈的外周血）胎儿游离DNA（胎盘脱落细胞所释放的DNA），进而评估胎儿存在染色体非整倍体异常风险。

相较既往的血清学生化法唐氏筛查来讲，这项技术对胎儿21、18、13号染色体三体具有更高的准确性，准确率可以达到在90%-95%以上，所以被称为最接近诊断水平的筛查方法。

但是由于检测技术的局限性，或有很小一部分孕妇的胎盘细胞的染色体与胎儿细胞的并不一致，或是存在胎盘细胞染色体嵌合的情况等等，因此无创DNA也有假阴性和假阳性的可能。

无创产检的基本原理

NIPT有广义狭义之分，用于检测胎儿染色体异常。和传统产前诊断相比，NIPT具有无创、高准确率、孕周限制小等优势。 

传统产前诊断多以血清学筛查为主，若检测出高危，则需进一步通过羊水穿刺等侵入性检测方法确认，由于血清学对于唐氏综合征的检出率仅70%，羊水穿刺虽然准确度高，但是对孕周限制高，且操作过程中流产率在0.3%左右，与之相比，NIPT通过抽血采样，适合12周以上孕妇，且检出率达到 99%以上，可以大大减小孕妇羊水穿刺的可能性，目前已 成为国内外产前诊断的首选方法学。

2012年4月份发表于《新英格兰杂志》上的三项研究阐明了NIPT筛查的表现和风险。根据贝勒医学院和香港中文大学的一项研究，NIPT假阳性结果的风险相当可观，如果孕妇不进行诊断确认，很可能导至不可逆转的妊娠终止。研究人员说，尽管新检测有着高的敏感性和特异性，但只能用于筛查，而不能替代确认性的染色体核型分析。

另一项由华盛顿大学团队领导的研究，深入分析了NIPT可能产生假阳性结果的原因之一，那就是母亲基因组中存在拷贝数变异。尽管它有这些缺点，但根据一项大型临床研究的结果，NIPT在21三体的检测上还是优于传统的孕早期检测。这项研究由加州大学旧金山分校领导，涉及到16,000名女性。

如今，NIPT已在全球大范围应用，多国政府明确支持。NIPT技术应用已相对成熟，并在全球大范围展开应用，其中美国地区主要是Sequenom、Verinata Healtdh（2013年被Illumina收购）、Ariosa Diagnostics和Natera 4家公司提供检测服务，基本是个人+保险共同承担的付费模式，欧洲主要是LifeCodexx提供检测服务，自费为主。

自2015年起，瑞士率先将NIPT费用纳入医保，此后英国、德国、荷兰等国家纷纷从政策报销上对NIPT检测提出鼓励和支持，NIPT的安全有效性被充分证实。

同时，国内NIPT领先企业纷纷推出“NIPT+”产品。国内NIPT检测服务主要供应商贝瑞基因和华大基因均已推出“NIPT+”相关产品，基本均包含了常染色体和性染色体非整倍体、以及80+项染色体缺失/重复疾病。

早在2014年之前，基因测序行业处于无监管状态，2014年2月国家食药监管总局、国家卫计委联合叫停基因测序，并于2014年底2015年初开展高通量基因测序技术临床应用试点业务，其中 2015年1月15日，卫计委审批通过108家医疗机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床试点。基因筛查技术正式走向正轨。

现在，无创产检已经成为准妈妈们不会错过的项目，奖项的背后是无数个受益的家庭和女性。或许，这就是“冰冷”技术背后的温度，它高于奖项，熠熠生辉。