制住骨髓里的“无声杀手”!精准阻断关键通路、有望逆转疾病进程,创新JAK抑制剂为患者长生存全程护航

“XX纤维化”这几个字,背后可都是凶神恶煞一般的病魔,比如肺纤维化和肝纤维化。骨髓的纤维化虽说知晓度相比其它器官要低一些,但却同样凶险致命。

图1:骨髓对于人体有多重要?问问红细胞们就知道

在奇点糕看来,骨髓纤维化(MF)的形象和“杀手”特别相符——因为发病率很低,许多人并不了解它;但它却出手狠辣,往往是夺命于无形。放到所有血液系统恶性肿瘤中,MF的难缠和棘手程度也数一数二。

好在随着医学的进步,今天的医生和患者不再对MF束手无策了:以芦可替尼(Ruxolitinib)为代表的Janus激酶(JAK)抑制剂类药物,能有效延缓乃至逆转MF进展,延长生存并改善生活质量,助力MF患者与病魔的抗争

可以说,JAK抑制剂把MF治疗带进了全新的时代,和新时代配套的则是对疾病的最新认知,从而为全新的疾病管理概念和模式铺路。那么就跟着奇点糕一起了解MF的疾病全貌,看JAK抑制剂如何大显身手吧。

“这个杀手很阴冷”

在世界卫生组织(WHO)血液肿瘤分类系统里,原发性MF属于髓系恶性肿瘤中经典的骨髓增殖性肿瘤(MPNs)之一。《我不是药神》里提到的慢性髓性白血病(CML),其实也属于MPNs,不过原发性MF比CML更为罕见。

据美国SEER癌症数据库2001-2016年的统计,成人原发性MF的发病率仅为0.44/10万人,是费城染色体(BCR-ABL)阴性MPNs中发病率最低的,也符合罕见癌症(发病率<6/10万人)的定义[1];此外一部分其它类型的MPNs,如真性红细胞增多症(PV)和原发性血小板增多症(ET),也可能转化为MF。

MF的发病率如此之低,就使得社会公众乃至不少临床工作者对它缺乏认知,那么MF有多“要命”呢?同样来自SEER数据库的资料显示,MF患者的5年生存率仅为38.9%,在费城染色体阴性MPNs中相对最低[1-2]且原发性MF患者整体的中位总生存期(OS)只有3.6年[2],远低于其它MPNs(往往>10年),MF的凶残程度由此可见一斑。

图2:MF与其它血液系统癌症及常见实体瘤的5年生存率对比

MF不仅对患者的生命构成巨大威胁,其典型的临床症状群,即脾肿大、全身症状和贫血/血细胞异常,还会严重影响患者的日常生活,例如脾脏肿大常导致患者腹部有明显的不适感、过早饱腹和疼痛,还可能引发门静脉高压等并发症。

还有调查显示,超过50%的MF患者因疲劳、瘙痒和盗汗等全身症状,导致各种日常生活行为和心理健康被深度困扰,疾病负担非常沉重[3]。生存和生活质量两方面都被威胁,那MF患者对有效的治疗手段有多么期待,自然就可想而知了。

不过,现实不是神话传说,“灵丹妙药”能够诞生,也是基于对疾病机制的深入探索,寻找到关键的治疗靶点。MF治疗的破局点,就是JAK抑制剂所针对的Janus激酶们。

降服“两面神”,救骨髓于危难之中

Janus激酶的命名,也算是医学史上的一段经典故事:Janus原意是罗马神话中的“两面神”,传说它有前后两张面孔,所以它的发现者们就借此来形容JAK的标志性特征——存在两个十分相似的结构域。

随着时间的推移,科学家们发现用Janus来命名JAK激酶还是一语双关,因为JAK激酶家族成员们能通过JAK-STAT信号通路,以类似开门/关门的方式调控人体内许多关键的生理功能,而这又符合Janus在罗马神话中同时担当的“门神”职责。

具体到MF而言,2005年剑桥大学的研究团队率先发现,约有一半的MF患者存在编码JAK2激酶的基因突变(JAK2-V617F突变)[4],这堪称对MF乃至全部MPNs探索的里程碑式事件,很快引发了科学界的探索浪潮。

到今天,科学界对JAK-STAT通路在MF发病过程中的作用,也有了更清晰的认识:JAK2突变或其它受体突变,会使JAK-STAT通路异常地持续活化,进而引发造血祖细胞非细胞因子依赖的持续增殖,并使炎症性细胞因子表达增多;这又使MF患者体内三系(红系、粒系和巨核系)血细胞增生异常活跃,但属于“无效造血”。

而巨核细胞与中性粒细胞相互作用,释放TGF-β等细胞因子导致的纤维化和血管生成,以及基质细胞释放骨保护素导致骨硬化,都参与了MF特征性的骨髓纤维化的发生。无效造血及骨髓纤维化,主要与MF患者典型症状中的贫血、脾肿大及相关症状有关,而炎症性细胞因子同时也介导了MF的其它全身症状[5]

图3:JAK-STAT通路异常活化导致MF的机制

明确JAK2突变参与MF致病,精准治疗药物的研发就有了靶标,芦可替尼从而应运而生。作为一种高选择性的JAK1/2抑制剂,它不受JAK2-V617F突变的影响,竞争性结合JAK2以抑制JAK-STAT通路的异常激活,有效阻断MF关键发病机制(如炎症性细胞因子表达),从而控制疾病进展、改善患者症状[6-7]

而对早期(I/II期)临床研究中,长期接受芦可替尼治疗患者的分析还显示,芦可替尼不仅能显著延缓患者病情进展,“拖住”骨髓纤维化的脚步,甚至能逆转部分患者的骨髓纤维化,可以说是改变MF疾病进程的一缕曙光[8]

图4:芦可替尼可改善MF患者的骨髓纤维化进程

基于在关键临床研究中明确的疗效和良好的安全性,芦可替尼于2011年被美国FDA批准上市,成为首个获批治疗MF的药物[9],且迄今它仍然是唯一在我国获批MF适应证的JAK2抑制剂;相比其它用于MF治疗的JAK2抑制剂,芦可替尼的应用时间更长,循证医学证据更充分,也能有效满足患者的治疗需求。

更长生存、更好生活、更灿烂的未来

优秀的MF治疗药物,需要同时达到延长生存、改善症状两大目标,满足患者最迫切的治疗需求。作为精准靶向关键发病机制的首个MF创新治疗药物,芦可替尼的表现如何呢?

首先在延长生存方面,芦可替尼两项关键临床III期研究COMFORT-I/II的5年汇总分析数据显示,芦可替尼可较对照组(安慰剂或既往最佳可用治疗)显著延长MF患者的中位OS(5.3年 vs. 3.8年),使患者死亡风险降低30%(HR=0.70);而排除治疗交叉(即下图中的RPSFT组),即对照组患者换用芦可替尼的影响后,芦可替尼则能使患者死亡风险下降65%(HR=0.35)[10]

图5:COMFORT-I/II研究汇总分析,提示芦可替尼对MF患者的生存获益

而在真实世界研究中,芦可替尼表现同样亮眼,例如纳入1010例MF患者的真实世界注册研究ERNEST显示,患者接受芦可替尼治疗,较接受羟基脲治疗的死亡风险显著下降了73%(HR=0.27);经匹配对照分析后,芦可替尼治疗患者中位OS更是达到羟基脲组的2倍(7.7年 vs. 3.4年,p=0.002)[11]

图6:ERNEST真实世界研究提示芦可替尼可使MF患者“生存翻倍”

显著延长生存的目标达成,接下来就是有效改善症状、提高生活质量,让MF患者活得更好了。芦可替尼的表现同样优秀,首先它能快速、显著地使MF患者的脾脏缩小,在COMFORT-II研究中,一半以上的患者在任何时间都实现脾脏体积缩小≥35%,且随访5年时绝大多数患者脾脏相比基线时仍缩小[12]

与此同时,芦可替尼治疗也能显著改善患者与MF相关的食欲减退、疲劳、疼痛等典型临床症状[13],这种改善从治疗第2个月末就开始显现,而且能够长期维持,转化为生活质量的明显提升,真正让MF患者活得更好[14]

基于明确的治疗获益,芦可替尼已被国内外MF诊疗的众多权威指南所推荐,如《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南(2019年版)》即推荐芦可替尼作为MF一线治疗(用于有脾肿大的IPSS/DIPSS/DIPSS-Plus中危-2和高危患者,或严重脾肿大的中危-1患者),并认可芦可替尼在治疗体质性症状方面的价值[15]

此外,由于部分MF患者缺乏明显临床症状,有真实世界研究显示超过50%的MF患者初始治疗方案仅为“观察和等待”[16],但这部分患者中也有一些属于中危或高危,甚至已存在明显的症状负担,如不及时干预可能导致不良预后。因此MF诊疗领域近年来也强调“早期干预”的理念,而芦可替尼也有望参与其中。

从COMFORT-I/II研究的汇总分析结果来看,患者确诊MF后12个月内即接受芦可替尼治疗,与多项临床结局改善有关[17]。这也与芦可替尼全球扩展研究的结论相似,即芦可替尼作为MF患者一线/二线治疗时,患者生存率相对更高[18];而从延缓乃至逆转骨髓纤维化的角度来看,及早使用芦可替尼也更有望实现目标。

图7:临床研究中芦可替尼早期干预获益更多

而以芦可替尼为基础,与其它治疗药物组成联合方案,或能进一步改变MF疾病进程,全面改善患者的临床结局。在2022年美国血液学会(ASH)年会上,就有多项联合治疗相关的最新研究发布,芦可替尼联合聚乙二醇干扰素α-2a,及BCL-2/BET/PI3Kδ抑制剂等在研新药的表现都非常出色,未来成果值得期待。

总而言之,既然以芦可替尼为代表的创新药物,把MF的临床治疗带进了全新时代,那么无论医生、患者还是普通人,都应该了解这个曾经极为致命的“无形杀手”,让更多的患者及早被确诊并接受规范治疗,奇点糕也相信随着不断的探索,芦可替尼会继续发光发热,通过治疗方案的不断进化,更好地惠及MF患者。

参考文献:

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来自: 奇点网

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