·“在报告试验方案和文章中的变化时需要提高透明度，因为了解PEP选择或改变的背景和理由对于试验的可解释性和有效性至关重要。”

近日，《美国医学会杂志》（JAMA）子刊《JAMA Network Open》的一项研究显示，近20%的癌症治疗III期临床试验开始后的主要终点（PEP）发生了变化。“选择性的结局报告和终点的改变破坏了随机试验的有效性、可重复性和临床适用性。临床试验透明度的缺乏是一个紧迫的问题。”论文作者说。

据悉，主要终点是指与临床试验所关注的主要问题（主要目的）直接相关的、能够提供最具临床意义和令人信服的证据的终点。

该论文由美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）和美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）等单位的研究人员共同撰写。

当地时间5月23日，据行业媒体Endpoints报道，该研究的共同作者、MD安德森癌症研究中心副教授伊桑·卢德米尔（Ethan Ludmir）表示，该小组调查III期癌症试验有几个原因，肿瘤学“在某种程度上处于我们如何理解最佳试验设计和执行的最前沿”，III期试验至少在传统上是“改变护理标准的黄金标准”。

这项研究使用了截至2020年在临床试验注册网站ClinicalTrials.gov登记的III期癌症随机临床试验，共纳入755项试验。研究主要通过三种方式评估PEP的变化：1、ClinicalTrials.gov跟踪变化的历史；2、文章中记录的自我报告的变化；3、所有可用协议内报告的变化。

研究发现，145项（19.2%）临床试验的主要终点发生了改变，其中102项（70.3%）的PEP改变没有在论文稿中披露。此外，已发表文章中对PEP变化的报告严重不足，只有1/3的随机试验提供了可变方案。

卢德米尔等人分析，PEP变化的原因有很多。“对数据的匿名审评可能使治疗中断率提高或积累缓慢，使特定的干预措施难以被正确评估。在解开数据的面纱之前，在评估治疗结果时，不同的PEP可能更理想。”论文作者写道，尽管如此，很少有文章讨论PEP的变化。卢德米尔团队中的一些人试图联系相关论文的作者，寻求PEP变化的解释，但基本没有成功。

卢德米尔等人认为，其研究结果突出表明，在报告试验方案和文章中的变化时需要提高透明度。“依靠作者自我报告可能是不够的，应要求披露PEP的实质性变化，尤其是在试验开始后，因为了解PEP选择或改变的背景和理由对于试验的可解释性和有效性至关重要。”

据Endpoints报道，美国哥伦比亚大学（Columbia University）医学副教授尼尔·瓦桑（Neil Vasan）解释，“试验改变终点的一些现实世界原因是，在初始试验运行时开发的其他试验的护理标准发生了变化，或者确定了新的生物标志物或替代结果。”

他引用的一个例子是2020年发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的HER2020CLIMB试验，该试验的研究对象是美国生物技术公司Seagen的 Tukysa，通常被称为图卡替尼（Tucatinib），用于治疗HER2阳性乳腺癌。

“这项试验开始后，研究人员注意到脑转移瘤患者反应良好，因此对试验终点进行了修改，将脑转移患者的无进展生存期（PFS）也包括在内。这也反映在美国食品药品监督管理局（FDA）的说明书中。”瓦桑澄清说，同时，试验规模增加到大约600名患者，以确保该终点有足够的证据。

据FDA标签，图卡替尼与曲妥珠单抗、卡培他滨一起用于治疗晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，包括脑转移瘤患者。

参考资料：

1.https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2805005?resultClick=3

2.https://endpts.com/one-fifth-of-late-stage-cancer-trials-changed-primary-endpoints-after-trial-start-says-jama-network-open-study/